10月7日，美国纽约州布法罗市的MimiVax公司的癌症疫苗SurVaxM治疗新诊断胶质母细胞瘤的2b期临床试验未达主要终点；几乎同时，艾力斯的伏美替尼用于EGFR 20ins非小细胞肺癌一线的全球Ⅲ期研究，未能跨越统计学显著门槛；10月8日，欧洲生物制药公司argenx的艾加莫德皮下制剂治疗干燥综合征的Ⅲ期UNITY研究，因中期分析显示无效，被独立数据监查委员会建议终止。 三则临床失败的消息放在一起，容易直接地归总为“药物无效”，但事实并非如此简单。接下来，我们以系列解读的方式，把这三则消息一篇篇拆开，看看SurVaxM究竟输给了谁、伏美替尼“卡”在哪儿、艾加莫德为什么连中期都没熬过去。 01/ 安慰剂组为何不输疫苗组，中位总生存期只少2.5个月？ SurVaxM疫苗是美国生物技术公司MimiVax开发的一种创新型免疫疗法，此前已获FDA孤儿药和快速通道资格。 该疫苗通过刺激患者的免疫系统，使其识别并攻击高表达存活素的癌细胞，进而诱导产生存活素特异性抗体，并激活CD8+ T细胞和CD4+ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，以控制肿瘤的生长和复发。一般在患者接受最大程度肿瘤切除后，与放疗、替莫唑胺化疗联用，作为辅助治疗。 SURVIVE的2b期试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入233例新诊断胶质母细胞瘤患者，在美国11家癌症中心开展。数据显示：SurVaxM组中位总生存期（OS）为22.8个月，只比安慰剂组20.3个月延长了2.5个月。风险比（hazard ratio）为0.75，意味着疫苗组患者的死亡风险较安慰剂组降低了25%，但这一差异未达到预设的统计学显著标准。在校正了年龄、性别、体能状态等预后因素后，p值为0.076，仍高于0.05的常规阈值。 看到这里，可能有人会疑惑：为何安慰剂组也没比疫苗组少活多久。 其实，“安慰剂组”是临床试验的标准术语，指的是接受无效对照治疗的那一组，用来排除心理效应和自然病程的干扰。但在这个试验里， 它是标准治疗再加安慰剂注射（比如生理盐水或非活性佐剂），并不等于什么都不做，而疫苗组是标准治疗加SurVaxM疫苗注射。 也就是说，两组都接受了完整标准治疗（手术、放疗、化疗），区别只是有没有额外打这个疫苗。之所以叫“安慰剂组”，是因为在双盲设计中，患者和医生都不知道谁打的是真疫苗、谁打的是假疫苗，这样才能客观比较疫苗带来的额外获益。 为何两组的风险比未达到预设的统计学显著标准呢？ Roswell Park与MimiVax在新闻稿里直接给出了答案：当代标准治疗比历史参照更强，把疫苗要跨越的门槛抬高了。 SURVIVE试验设计在2020年前后，申办方写方案时，对照组预期的中位生存期是16个月。定下这个数字的依据何在？通常来自过去几年发表的、针对类似人群的回顾性研究或历史试验数据。 而 对照组患者实际接受的依然是几年前的现实标准治疗 （最大切除+放疗+替莫唑胺），但问题在于，历史数据永远滞后于现实技术水平的提高。 因为在过去五年多的时间里，胶质母细胞瘤的治疗水平在多个环节同步升级： 手术更强调最大安全切除，放疗靶区勾画更精准，化疗剂量密度管理更规范，MRI随访和复发后处理更及时，支持治疗也更到位。有些试验中心还把TTFields、更细致的MGMT分层管理都用了进来。如此一来，标准治疗对照就变得更难被超越。 02/ 安慰剂组表现太好，意味着疫苗研发失败？ 除了标准治疗本身变强，以下三个因素都有可能提高安慰剂组的生存期。 一是入组筛选偏倚。 2b期试验对随机入组患者通常会有性能状态要求。能进随机试验的患者，往往是体能好、肿瘤切除较彻底、年龄相对合适。也就是说，他们本身可能就更好治。 二是双盲带来的行为效应。 在双盲试验中，患者和医生都不知道谁在安慰剂组。所有患者都认为自己可能接受了疫苗治疗，因此会更积极地配合随访、更严格地执行治疗计划、更及时地报告症状。这种“心理安慰剂效应”会间接延长对照组的生存期。当然，这个效应在SurVaxM试验中具体有多大，无法量化，但它确实存在。 三是随机运气。 233例患者随机分组后，两组基线特征不可能完全均衡。即使随机化做得再好，也可能出现安慰剂组恰好分到更多MGMT甲基化患者、安慰剂组恰好分到更多年轻患者、安慰剂组恰好分到更多切除更彻底的患者等，这些随机运气也有可能让对照组表现优于其真实水平。再加上样本量只有233例，统计波动本身就很大。假如再多几十例患者，或者对照组运气差一点，可能就跨过p=0.05的门槛。 历史基准过时、入组患者筛选偏倚、双盲行为效应再加上随机运气，在这些因素的共同作用下，安慰剂组的生存期从预期的16个月被推高到了20.3个月。相较之下，SurVaxM组多了2.5个月，但这一差距在统计学上未能拉开足够大的距离。 这也是为何有自媒体提炼出“安慰剂组表现太